Die vielfältigen sozioökonomischen, verkehrlichen und räumlichen Verflechtungen der Nachbarräume Mittlerer Oberrhein und Rhein-Neckar sind offensichtlich: Beispielsweise pendeln täglich rund 13.000 Berufstätige aus südpfälzischen Kommunen nach Karlsruhe. Dies entspricht etwa 20 % aller südpfälzischen Berufsauspendler. Daraus resultiert für die regionalen Planungsträger beiderseits des Rheins ein hoher Koordinationsbedarf. Diese Abstimmungen erfolgten bei den raumbedeutsamen Planungen und Konzepten zwischen der Südpfalz und dem Mittleren Oberrhein seit 1974 auf staatsvertraglicher Grundlage.
Eine Weiterentwicklung stellt die am 23. Juni 2008 in Germersheim zwischen dem Regionalverband Mittlerer Oberrhein und dem Verband Region Rhein-Neckar geschlossene Vereinbarung "zur Verwirklichung der jeweils geltenden Regionalpläne sowie zur Unterstützung der grenzüber-schreitenden Zusammenarbeit" dar. Anknüpfend daran konstituierte sich am 25. März 2010 der so genannte „Gemeinsame Ausschuss“ des Verbandes Region Rhein-Neckar und des Regionalverbandes Mittlerer Oberrhein. In diesem politischen Gremium, das sich aus Vertretern der jeweiligen Planungsausschüsse zusammensetzt, werden alle die beiden Regionen betreffenden Planungen und Projekte abgestimmt. Für die sozioökonomisch eng verflochtenen Nachbarregionen ist beispielsweise der Bau einer zweiten Rheinquerung nördlich der bestehenden „Maxauer Brücke“ zwischen Karlsruhe und Wörth das derzeit wichtigste Verkehrsinfrastrukturprojekt.
Parallel zur Vereinbarung der politischen Verbände wurde zwischen der Metropolregion Rhein-Neckar und der TechnologieRegion Karlsruhe ebenfalls eine Kooperationsvereinbarung geschlossen. Deren Ziel ist es "den gemeinsamen Wirtschafts- und Forschungsraum in seiner Entwicklung zu stärken, die regionale Zusammenarbeit weiter zu fördern, um mittelfristig zu den führenden Wirtschaftsräumen in Europa zu gehören". Beiden Regionen eröffnen sich dadurch in Zukunftstechnologien wie der Nanotechnologie, der Verfahrenstechnik, der Informations- und Kommunikationstechnologie, dem Automotive-Sektor, den Life-Sciences etc. Möglichkeiten der engeren Zusammenarbeit. Im Zentrum stehen dabei eine engere Vernetzung, die gemeinsame Weiterentwicklung der jeweiligen Forschungs- und Entwicklungsinfrastruktur sowie der Technologietransfer. An der Kooperation sind einige der weltweit führenden Konzerne und Forschungseinrichtungen wie z.B. BASF und SAP in der Metropolregion oder das Karlsruher Institute of Technology (KIT) in der TechnologieRegion beteiligt.
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